一文詳解！五分鐘看懂FDA 510（K）、FDA DMF概念、意義與區(qū)別

友康生物

2024-10-22

公司熱點(diǎn)

近日，友康生物間充質(zhì)干細(xì)胞無(wú)血清培養(yǎng)套裝（NC0103+NC0103.S）成功獲得了美國(guó)FDA的510（K）二類醫(yī)療器械注冊(cè)證，510（K）號(hào)K232543。這不僅是中國(guó)首個(gè)，也是全球范圍內(nèi)第二個(gè)獲得此殊榮的干細(xì)胞純因子套裝培養(yǎng)基產(chǎn)品。這一里程碑式的成就，不僅彰顯了友康生物在干細(xì)胞培養(yǎng)基領(lǐng)域的領(lǐng)先實(shí)力，更為中國(guó)干細(xì)胞治療行業(yè)的國(guó)際化進(jìn)程提供了強(qiáng)有力的支持。然而由于國(guó)內(nèi)外培養(yǎng)基監(jiān)管體系的不同，很多客戶提出疑問(wèn)：

1、 FDA 510（K）究竟是什么申報(bào)？

2、友康生物堅(jiān)持申報(bào)510（K）的意義是什么？

3、 510（K）與DMF又有什么區(qū)別？

針對(duì)以上問(wèn)題，本期我們特此進(jìn)行詳細(xì)解答。

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Q1、什么是510（K）申請(qǐng)?

1976年美國(guó)通過(guò)了聯(lián)邦食品、藥品和化妝品（FD&C）法案醫(yī)療器械修正案（MDA）。在MDA指導(dǎo)下FDA頒布法規(guī)將當(dāng)時(shí)所有市售器械列為三種管制類別：I類、II類、III類:

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其中，III類器械通常需要上市前批準(zhǔn)（PMA），而如果制造商計(jì)劃在美國(guó)銷售預(yù)期用于人體且無(wú)需上市前批準(zhǔn)申請(qǐng)的I類、II類或III類器械，則必須向FDA申報(bào)上市前通知（Premarket Notification），即510（K）。因此，F(xiàn)DA 的510（K）申請(qǐng)又叫上市前通報(bào)，是FDA針對(duì)中度風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械（大多數(shù)是Ⅱ類產(chǎn)品）的一個(gè)注冊(cè)審批程序。由于這個(gè)審批流程最早是在FD&C法案里面第510條的（K）章節(jié)里面規(guī)劃并實(shí)施的，故通常稱510（K）文件。

Q2、為什么要申請(qǐng)510（K）？

（1）FDA對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)基的要求：2011年美國(guó)FDA 發(fā)布了Class II Special Controls Guidance Document: Tissue Culture Media for Human ex vivo Tissue and Cell Culture Processing Applications-Final Guidance for Industry and FDA Reviewers （II類特殊控制指南文件：組織培養(yǎng)基用于人體離體組織和細(xì)胞培養(yǎng)處理應(yīng)用-工業(yè)和FDA審評(píng)的最終指南）該指南明確表明，體外培養(yǎng)用細(xì)胞培養(yǎng)基歸屬于二類醫(yī)療器械監(jiān)管，只有通過(guò)510（K）注冊(cè)后，才能應(yīng)用于臨床。

（2）獲得510（K）的意義：在醫(yī)療器械的開(kāi)發(fā)和上市過(guò)程中，獲得 FDA 510（K）許可是一個(gè)關(guān)鍵步驟。510（K）提交過(guò)程復(fù)雜、繁瑣且具有挑戰(zhàn)性。為了保證510（K）所有申請(qǐng)材料的正確性和完整性，F(xiàn)DA引入了“Refuse-to-Accept”機(jī)制，意思是收到RTA信件之后有180天的時(shí)間來(lái)修正和補(bǔ)充所有遺漏或不正確的申請(qǐng)材料。此外，F(xiàn)DA審查一般會(huì)細(xì)分到很多不同的審查員，不同審查員將審核產(chǎn)品各個(gè)方面，包括基于風(fēng)險(xiǎn)方式確定生物相容性評(píng)價(jià)、生物安全測(cè)試的總體考慮、生物安全測(cè)試針對(duì)特定實(shí)驗(yàn)的考慮乃至標(biāo)簽標(biāo)注的考慮等，這無(wú)疑增加了審核通過(guò)的難度，只要有一個(gè)審查員拒絕，那么整個(gè)過(guò)程就會(huì)暫?；蛑袛?strong style="-webkit-tap-highlight-color: transparent; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important;">。作為最嚴(yán)格的藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)之一，F(xiàn)DA的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)被全球廣泛認(rèn)可，因此雖然510（K）的注冊(cè)證獲取極難，且花費(fèi)較多，耗時(shí)很長(zhǎng)，但仍被業(yè)界公認(rèn)為是進(jìn)入全球醫(yī)療市場(chǎng)的金鑰匙。

Q3、FDA對(duì)510（K）實(shí)質(zhì)等同的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是什么？

FDA對(duì)510（K）申報(bào)的決定基于器械與合法上市（同品種）器械是否實(shí)質(zhì)等同（SE），安全性和有效性原則是所有510（K）審查時(shí)判定實(shí)質(zhì)等同的基礎(chǔ)。然而，必須注意的是，實(shí)質(zhì)性等同并不要求新器械與同品種器械完全相同。在510（K）背景下，F(xiàn)DA一定程度上依賴于其既往判定，即同品種器械存在合理的安全性和有效性保證。FDA通過(guò)評(píng)估新器械與同品種器械之間的差異，以確保它們不會(huì)引起新的安全性或有效性問(wèn)題。這種評(píng)估包括審查用于評(píng)估差異和性能數(shù)據(jù)的科學(xué)方法，以及醫(yī)療用途、設(shè)計(jì)、使用的或傳送的能源、材料、性能、安全性、有效性、標(biāo)注、生物相容性等進(jìn)行綜合判斷。

以友康生物K232543的申報(bào)過(guò)程為例，在向美國(guó)FDA提交間充質(zhì)干細(xì)胞無(wú)血清培養(yǎng)基的510（K）申請(qǐng)期間，我們遞交了包括包裝密封完整性測(cè)試、不溶性微粒檢查、可瀝濾物研究、急性全身毒性研究、白兔皮內(nèi)反應(yīng)性試驗(yàn)、皮膚致敏研究、白兔熱原試驗(yàn)、體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)、無(wú)菌試驗(yàn)等幾十項(xiàng)干細(xì)胞培養(yǎng)基相關(guān)檢測(cè)報(bào)告，并且這些報(bào)告均是由美國(guó)FDA認(rèn)可的國(guó)際權(quán)威三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具，具有極為嚴(yán)格的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，其含金量可見(jiàn)一斑。

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Q4、什么是DMF備案？

藥物主文件，即Drug Master File (DMF)，是提交美國(guó)FDA的存檔待審資料，屬于備案。資料內(nèi)容包括制造、加工、包裝、儲(chǔ)存、批發(fā)人用藥品活動(dòng)中所使用的生產(chǎn)設(shè)施、工藝流程、質(zhì)量控制及其所用原料、包裝材料等詳細(xì)信息。通常由藥品原料、藥品包裝和助劑的制造商或供應(yīng)商向FDA提交。DMF具有以下兩個(gè)特點(diǎn)：

（1）保密性：DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用戶向FDA提交的各種藥品申請(qǐng)，而同時(shí)又不愿將其化學(xué)和生產(chǎn)流程的保密資料抄報(bào)用戶。

（2）簡(jiǎn)化性：在FDA中心檔案室存檔的DMF可以支持所有使用該產(chǎn)品的用戶，DMF持有者無(wú)須向每一用戶重復(fù)提供資料。

Q5、FDA對(duì)DMF有什么審查要求？

因?yàn)?strong style="-webkit-tap-highlight-color: transparent; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important;">DMF審查是由其用戶的藥品申報(bào)而引起關(guān)聯(lián)性審查，一般情況下FDA只對(duì)DMF做形式審查，即DMF資料上交后僅是編號(hào)備案，F(xiàn)DA并不負(fù)責(zé)審批已備案的DMF資料，也不對(duì)DMF資料發(fā)表觀點(diǎn)。只有當(dāng)DMF的用戶向FDA申報(bào)制劑藥品申請(qǐng)（IND、NDA、ANDA）及其修正或補(bǔ)充后，F(xiàn)DA才開(kāi)始對(duì)DMF文件進(jìn)行審核和評(píng)估，以確保其符合規(guī)定的要求。

Q6、FDA 510（K）和 FDA DMF有哪些區(qū)別？

	FDA 510（K）	FDA DMF
定義	醫(yī)療器械上市前通報(bào)，是FDA針對(duì)中度風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械（大多數(shù)是Ⅱ類產(chǎn)品）的一個(gè)注冊(cè)審批程序。	藥品資料檔案，用于提交藥品、原料藥、包裝材料、助劑、配方和工藝等有關(guān)資料的注冊(cè)文件。
目的	證明新器械安全性和有效性與市場(chǎng)上已存在的類似器械相當(dāng)，以便在美國(guó)市場(chǎng)銷售。	支持用戶向FDA提交各種藥品上市申請(qǐng)時(shí)無(wú)需重復(fù)提供資料，且資料內(nèi)容保密。
審查要求	注重與已批準(zhǔn)器械的實(shí)質(zhì)等同性或基于相同技術(shù)或原理的證據(jù)，在新器械上市前需依據(jù)安全性和有效性原則提交各種資料，獲得FDA批準(zhǔn)后才可銷售。	一般FDA只備案不審查，只有當(dāng)授權(quán)下因其用戶的藥品申報(bào)而引起關(guān)聯(lián)性“審查”。
作用	FDA醫(yī)療器械的管理規(guī)范，醫(yī)療器械進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的必要條件。	藥品制造商或供應(yīng)商向FDA提供信息的一種方式，有助于提高審批效率，加速藥物申報(bào)進(jìn)程。

寫在最后

關(guān)于510（K）注冊(cè)本身對(duì)國(guó)內(nèi)申報(bào)注冊(cè)證獲取的實(shí)際助益，業(yè)界始終存在不同聲音。作為近年來(lái)蓬勃發(fā)展的新興領(lǐng)域，細(xì)胞治療行業(yè)的法律法規(guī)正處于持續(xù)完善與細(xì)化的進(jìn)程中，觀點(diǎn)分歧在所難免。但不可否認(rèn)的是，友康510（K）注冊(cè)證的獲取，無(wú)論在實(shí)質(zhì)上是否可以減輕國(guó)內(nèi)申報(bào)的難度，在這五年實(shí)地申報(bào)過(guò)程中友康投入大量精力和時(shí)間所做的數(shù)十項(xiàng)安全性檢驗(yàn)都是毋庸置疑的。

目前市面上成功拿到510（K）注冊(cè)證的除友康間充質(zhì)干細(xì)胞無(wú)血清培養(yǎng)套裝之外僅有少數(shù)基礎(chǔ)培養(yǎng)基以及一款臨床級(jí)無(wú)血清完全培養(yǎng)基，這凸顯了注冊(cè)門檻之高，也說(shuō)明只有組分相對(duì)單一的基礎(chǔ)培養(yǎng)基或者化學(xué)成分完全明確的完全培養(yǎng)基才具備注冊(cè)510（K）的可能性。相比之下，血清及血清替代物因成分復(fù)雜，難以通過(guò)多項(xiàng)安全性檢驗(yàn)且無(wú)法證明實(shí)質(zhì)等同，故難以獲得此認(rèn)證。而友康的產(chǎn)品經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的技術(shù)檢測(cè)，確保了其在人體應(yīng)用中的高度安全性。

此外，F(xiàn)DA作為全球最嚴(yán)格的藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)之一，將細(xì)胞培養(yǎng)基歸屬于二類醫(yī)療器械監(jiān)管，并要求只有通過(guò)510（K）注冊(cè)后才能應(yīng)用于臨床，這同樣代表了美國(guó)市場(chǎng)的態(tài)度與標(biāo)準(zhǔn)，他們認(rèn)為這些檢測(cè)是非常有必要的。友康堅(jiān)持依靠自己扎扎實(shí)實(shí)的研發(fā)生產(chǎn)工作服務(wù)好客戶，用數(shù)據(jù)和證據(jù)說(shuō)話，而絕非空談與噱頭。畢竟干細(xì)胞研究的關(guān)鍵是邁向臨床試驗(yàn)，友康致力于將經(jīng)過(guò)全面驗(yàn)證的工具交到細(xì)胞治療領(lǐng)域的研究者手中，獲得FDA 510（K）認(rèn)可正是在此道路上邁出的關(guān)鍵一步，彰顯了友康致力于“為我們的客戶提供更安全、更便利的產(chǎn)品和服務(wù)”的承諾以及“為世人的生命健康貢獻(xiàn)力量”的企業(yè)使命。

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